[重症急性胰腺炎促炎因子、内毒素、C肽、胰高血糖素的研究进展]重症急性胰腺炎

　　[关键词] 急性胰腺炎； 促炎因子； SAP； TNF； PAF 　　[中图分类号] R657.5+1 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515（2011）-12-400-02
　　 重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见的急重症，常伴有明显的全身炎症反应及并发多器官损伤，其病死率可达10-20%[1]。目前其发病机制倾向于“胰腺胰酶自身消化”、“胰腺血循环障碍”、“白细胞过度激活”，三者相互影响，其中白细胞过度激活被认为是引起胰腺病情加重、多器官衰竭以致死亡的重要原因[2]。随着分子生物学进展，80年代后期Rind ornecht首先提出SAP发病机制的新见解，认为在SAP起始阶段，单核巨噬细胞和中性粒细胞等释放各种细胞因子、化学因子和白三烯等，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)是SAP的主要特点[3]。
　　 在重症急性胰腺炎早期，胰酶的活化、炎症介质细胞因子和氧自由基的诱生以及机体高凝状态引发的机体超强的炎症反应即系统性炎症反应综合征(SIRS)是造成人体器官损害和死亡的第一个“高峰”。而来自肠道细菌的严重感染和内毒素血症对细胞因子的诱生及弥漫性血管内凝血(DIC)的形成导致了后期病理生理的恶性循环，形成了死亡的第二个“高峰”[4]。近年来，国内外在重症急性胰腺炎时内毒素血症的发生机理，肠道细菌易位的机制以及对其的治疗手段方面研究有了很大发展。
　　 重症胰腺炎(SAP)比轻型胰腺炎更易发生胰腺内分泌功能损伤，主要表现为继发糖尿病和糖耐量异常。近来研究表明胰腺内外分泌系统之间有很强的功能联系[5]胰腺内外分泌系统为结构与功能统一的整体。Virji等[6]认为AP的主要病理改变在腺泡，胰岛的破坏可能继发于外分泌系统的变化。Sheverdin[7]亦研究发现，急性胰腺炎时胰腺组织结构被破坏，胰腺内分泌细胞功能受到影响，早期血清胰岛素和胰高糖素升高4-5倍。由此证实，急性胰腺炎尤其重症急性胰腺炎胰岛内分泌细胞受到破坏。Zalewski等[8]测定4O例急性胰腺炎病人血中胰岛素、C肽水平，评估B细胞功能。结果表明，胰腺炎常常导致胰岛B细胞功能受损。与Kasperska-Czyzyk等[9]的研究结果相一致。
　　 本文就重症急性胰腺炎时促炎因子、内毒素易位、C肽、胰高血糖素的研究现状及进展综述如下。
　　1 促炎因子
　　1.1 细胞因子 是一组低分子量蛋白质,用于细胞之间的信息传递,被大多数细胞包括单核和巨噬细胞合成和释放。每一种细胞因子拥有特殊的氨基酸序列结构和高亲和性细胞表面受体[10]。目前已经明确的促炎症细胞因子主要有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、白介素IL-1β、IL-6、IL-8、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、P物质及补体成分C5a等[11-12]。
　　1.2 TNF 是一种多肽，分子量为17KD，该物质生物活性作用广泛，除有抗肿瘤抑制癌基因表达外，近年研究发现它是一种传递急性时相反应信号的重要介质，能与体内多种细胞的特异性受体结合，造成多器官系统功能损害和细胞代谢障碍。其主要作用包括：激活白细胞，刺激它们粘附于内皮细胞；增加白细胞吞噬能力；刺激内皮细胞分泌促凝物质，减少内皮细胞血栓调理素的表达，从而诱发败血症休克时的凝血。
　　1.3 血小板活化因子(PAF) 是具有广泛生物学活性的内源性炎症介质，分子量为1100，当机体受外界刺激时,磷脂酶Ａ2水解细胞膜生成PAF前体,经乙酰化产生PAF。PAF是一种强力的炎症介质,也是一种具有生物呼吸功能的低分子磷脂,可引起血小板和中性粒细胞积聚、毛细血管通透性增加、肠道细菌移位、消化道出血以及肺组织损伤。
　　1.4 IL-1分子量为15-17KD,根据其分子结构和等电点的差异可分为α和β两种类型 IL-1β主要作用是诱发细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和内皮细胞白细胞粘附分子-1(ELAM-1)的产生,激活中性粒细胞,使之粘附并脱颗粒,释放出氧自由基和蛋白水解酶。
　　1.5 IL-6是一种分子量为21-26KD,由212个氨基酸组成的多功能糖蛋白 它是一种多功能的细胞因子，在体内具有广泛的生物学效应。IL-6通过促进肝脏释放抗炎症介质作用的保护性蛋白，诱发急性期反应。IL-6协调IL-1，促进B细胞分化和抗体产生，促进急性期反应[13]。
　　1.6 白介素-8(IL-8)主要来源于单核细胞、组织巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞等[14] IL-8是一种能激活中性粒细胞的趋化性细胞因子，是一种具有内源性白细胞趋化性和活化性作用的碱基-肝素结合性蛋白质。IL-8对中性粒细胞有激活作用，可以诱导其变形、趋化、脱颗粒、胞浆内钙短暂上升、合成生物活性脂类、整合素上调、以及呼吸爆发等[15]。
　　1.7 重症急性胰腺炎时促炎因子的变化 SAP时，由于机体处于应激和休克状态，肠道作为机体应激的中心器官之一，肠粘膜缺血缺氧及其随后发生的缺血-再灌注损伤、各种细胞因子和炎性介质的释放造成肠粘膜缺血、损伤、萎缩，肠道屏障严重受损，肠道通透性增加。过高的细胞因子直接或激发链式反应产生更多的细胞因子、炎性介质破坏肠粘膜上皮细胞，加重肠粘膜微循环的障碍，导致肠粘膜缺血、萎缩、绒毛坏死脱落，肠道屏障受损，通透性增加，肠道细菌和内毒素移位，经淋巴、血液循环，引起肠源性感染的发生[16]。继发感染后，胰腺炎症组织中业已活化的中性粒细胞和巨噬细胞在受到移位的内毒素和细菌的“攻击”后，释放大量的细胞因子、炎性介质、蛋白酶类和氧自由基等细胞“毒性因子”。一方面加重肠粘膜屏障本身的炎性损伤，促进细菌和内毒素的移位，形成恶性循环；另一方面，细胞因子进入血液循环，产生持续性炎症反应，并不断自我增强，构成“第二次攻击”，促进SIRS和MODS的发生[17]。
　　2 重症急性胰腺炎时内毒素血症的研究
　　2.1 内毒素的基本结构及生物学效应 内毒素(endotoxin)是革兰氏阴性(G－)菌细胞壁的结构成分，这些成分在细菌存活时不分泌至体外,仅在细菌自溶或人工裂解后才释放出来。内毒素的主要成分是脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)，经细胞壁合成后被转运到细胞表面构成细胞壁外膜的组成成分，在细菌死亡溶馈后从细胞结构中释放出来，通常LPS以完整的形式存在于细菌外膜上，当其从菌体上游离下来成为可溶性的游离LPS时具有广泛的生物活性，其活性是细胞壁上内毒素的50-100倍。国内外研究均证实内毒素的生物活性有以下几个方面:1)作为外源性致热源作用于粒细胞和单核细胞等使之产生内源性致热源,引起发热。2)激活血管活性物质的释放,使末梢血管扩张,通透性升高,静脉回流减少,心脏输出量减少,导致低血压并发生休克。3)因组织供血不足缺氧导致代谢性酸中毒。4)活化凝血因子Ⅻ,导致弥散性血管内凝血(DIC)的发生。5)引起施瓦兹曼现象(Shwartzman phenomenon)[18]。内毒素的生物学活性尤其在体内表现错综复杂，有时临床表现为数种活性综合作用的结果。
　　2.2 重症急性胰腺炎时内毒素血症的发生机制 重症急性胰腺炎时内毒素首先来源于肠道，即内毒素血症是肠源性的，其发生的机制可能为:1)重症急性胰腺炎时由于应激反应，腹腔神经丛受刺激和炎症渗液直接作用于肠管，导致不同程度的肠运动功能减弱，严重时出现肠麻痹，促使组织胺，5－羟色胺等物质释放，影响肠壁血管的通透性，使内毒素吸收增加。同时肠内容物的停滞和细菌发酵产气增加了肠内压力，导致粘膜血流减少和粘膜破损，从而出现内毒素血症[19]。2)重症急性胰腺炎时肠道运动障碍引起肠内容物的停滞，细菌过渡生长，菌群失调和细菌易位，并有利于细菌黏附在肠上皮细胞表面，进而穿透上皮进入体内。3)血中的内毒素又可以激活单核－巨噬细胞系统，由此产生各种炎性细胞，炎症介质介导的炎症反应可进一步加重肠粘膜的损伤，并使肠上皮细胞增殖停止，修复延迟，内毒素和细菌易侵入体内，促进内毒素血症的发生。
　　2.3 重症急性胰腺炎时肠道内素素易位的治疗 重症急性胰腺炎时肠道内素素易位的治疗包括抗生素治疗、促进肠蠕动药物的应用、降低肠道有害细菌数量，维护肠道微生态平衡、应用血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂、某些生长因子如表皮生长因子(EGF)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等。
　　 重症急性胰腺炎患者若不早期进行积极治疗，常引起肠道内内毒素/细菌易位，进而引起发热、休克、弥散性血管内凝血(DIC)等一系列严重的临床并发症。目前对内毒素血症的治疗并不理想，一些抗体的制备工艺复杂，价格昂贵；血液透析和血浆置换技术要求的技术条件较高，一般医院很难普及推广。因此在重症急性胰腺炎早期就减少肠道内有害细菌及内毒素向肠腔外易位是治疗的关键。
　　3 重症急性胰腺炎时C肽、胰高血糖素的研究
　　3.1 SAP时因胰岛功能受损,极易引起并发症的发生 近年来研究显示胰腺内外分泌系统之间有很强的功能联系[20]，且在病理情况下相互影响。胰腺组织包括内分泌系统和外分泌系统，二者在细胞起源、显微结构和微循环方面表现为统一的整体，形成胰岛-泡轴，在生理及病理状态下，二者关系紧密，相互影响。既往研究及治疗主要都集中于胰腺外分泌系统的功能受损，对内分泌系统功能受损的研究较少，故过去对急性胰腺炎监测最主要的指标就是血、尿淀粉酶，然而，淀粉酶的高低不一定能准确反映病情的轻重，更无法测知胰岛内分泌功能受损情况。AP源于外分泌系统，胰蛋白酶原异常激活引起胰腺腺泡细胞破坏，通过胰岛-腺泡轴影响胰岛内分泌细胞，使胰岛细胞分泌的C肽(connecting peptide，CP)、胰岛素和胰高血糖素(glucagon，GG)等发生变化，临床表现为血糖波动。胰岛素和GG的比值影响血糖高低，同时血糖受多种因素调节，其高低仅间接反映胰岛内分泌细胞功能，而CP、胰岛素和GG分别由胰岛B细胞和A细胞分泌，其高低可直接反映内分泌细胞的功能变化。
　　3.2 C肽和胰高血糖素 正常情况下，人胰岛细胞主要分泌产生并释放到血液中的是胰岛素，在产生胰岛素的一系列的过程中，胰岛细胞首先合成胰岛素原。胰岛素原是一条很长的蛋白质链，胰岛素原在酶的作用下被分解为三段，前后两段又重新联接，成为有A链和B链组成的胰岛素，中间一段独立出来，称为C肽。C肽与胰岛素以等分子数共存于分泌颗粒并同时释放至毛细血管循环中，且C肽不被肝脏破坏，半寿期较胰岛素明显为长，故测定血循环中c肽水平能反映β细胞合成与释放胰岛素功能。
　　 C肽(connecting peptide，CP)是含31个氨基酸的多肽，由胰岛素原裂解产生，1分子胰岛素原合成1分子C肽与1分子的A、B链，后二者合成胰岛素。C肽可用于判断B细胞功能。在外源性胰岛素使用的情况下，测定C肽含量能客观反映胰腺β细胞分泌活性。Buscher等发现坏死性胰腺炎患者糖代谢异常，C肽值降低，说明胰岛B细胞功能丧失。宋丹红等对AP患者血糖、血清胰岛素、C肽进行探讨，结果发现病人起病时血清胰岛素、C肽均升高，且病情越重，血清胰岛素、C肽水平越高，起病1天后轻型急性胰腺炎(MAP)组血清胰岛素和C肽迅速降至正常，而重型急性胰腺炎(SAPI)组迅速降至正常对照组水平以下，SAPⅡ组较SAPI组下降更为明显，至发病2周时SAP组血清胰岛素和C肽仍未恢复正常水平。C肽可用于排除外源性胰岛素和胰岛素抵抗的因素，从而反映胰腺胰岛功能、判断胰腺损伤的情况。在急性重症胰腺炎发病后1-2周内应结合血中C肽含量水平及血糖水平的变化，应补充外源性胰岛素，以弥补内源性胰岛素分泌不足，适应机体在应激状态下对能源物质的需求，有利于患者安全度过重症急性胰腺炎危险期。
　　 重症急性胰腺炎的发展与胰高糖素(glucagon，GG)水平相关，胰高糖素通过抑制胰酶的合成，而降低胰腺外分泌液的量和浓度。胰高糖素还抑制胃液分泌、抑制胃肠蠕动，这些作用有利于AP的好转。胰高糖素分泌高峰与胰腺出现坏死的时间相吻合，表明胰高糖素不能有效抑制胰腺外分泌系统是胰腺炎加重的因素之一。由于许多实验及临床观察均发现AP时胰高糖素升高。GG可以抑制胰腺外分泌功能，有研究认为GG升高，可能是机体对AP各种致病因素的一种保护性反应，能阻止AP由轻型向重型发展。将GG用于AP治疗已获得初步疗效。研究表明，CP能准确、及时地反映胰岛B细胞受损程度。GG水平可以反映胰岛A细胞功能，重型急性胰腺炎时B细胞受损可能比A细胞更早、更重。
　　 综上所述，随着对SAP发病机制认识的逐步深入，一些新的治疗方法开始为人们所关注，细胞因子拮抗剂等免疫干预治疗SAP还处于实验阶段，其原因关键在于SAP时细胞因子网络和免疫状态的复杂变化尚未完全阐明，在SAP不同的病理阶段都有不同的细胞因子起主导作用，而且各因子之间的相互作用十分复杂，所以今后应着重探索合理有效的方法来减轻细胞因子网络的瀑布效应，探索如何保护肠粘膜屏障从而减轻细胞因子的瀑布效应也有待于进一步研究。
　　 重症急性胰腺炎患者若不早期进行积极治疗，常引起肠道内内毒素/细菌易位，进而引起发热、休克、弥散性血管内凝血(DIC)等一系列严重的临床并发症。在重症急性胰腺炎早期就减少肠道内有害细菌及内毒素向肠腔外易位是治疗的关键。
　　 重症急性胰腺炎时在胰腺组织外分泌系统损伤的同时，对内分泌系统也可造成继发损伤。如何较及时准确的了解胰岛功能情况及指导治疗成为了临床重要的研究方向。测定C肽不受胰岛素抵抗及外源性胰岛素应用的影响，能更准确、更及时地反映胰岛B细胞受损程度；SAP时A细胞可能比B细胞更易于受到破坏，GG水平可以反映胰岛A细胞功能。通过研究SAP时血清C肽和胰高血糖素的水平及其与疾病发展的相关联系，有助于进一步了解胰岛功能的恢复情况，为临床急性胰腺炎恢复期的诊治提供新的思路与方案。
　　参考文献
　　[1] Tsiotos GG,Luque-de leon E,Soreide JA,et al.Management of necronzing pancreatitis by repeated operative necrosectomy using a zipper technique[J].Am J surg,1998,175(2):91-98.
　　[2] Wilson PG, Manji M,and Neoptolemos JP.Acute pancreatitis as a model of sepsis[J].J Antimicrob Chemother,1998,41:51-63.
　　[3] Imrie CW and McKay CJ.The scientific basis of medical therapy of acute pancreatitis[J].Could it work, and is there a role for lexipafant? Gastroenterol Clin North Am,1999,28(3):591-599.
　　[4] Butturini G, Salvia R,Bettini R,et al.Infection prevention in necrotizing pancreatitis:an old challenge with new perspectives[J].J Hosp Infect,2001,49(1):4-8.
　　[5] 张新明,孙诚谊.胰腺内外分泌系统结构与功能关系[J].国外医学外科学分册,2004,31:36-39.
　　[6] Virji MA,Rao KN.Acute hemorrhagic pancreatitis in micei A study of GluCoreyulatory Hormones and Glucose,Metaloolism[J].Am J Pathol,1985,118(1):162-167.
　　[7] Sheverdin luP.Pancreatic endocrine function in patients with acute Pancretitis[J].Khirurgiia(Mosk),1992,1(1):62-64.
　　[8] Zalewski L,et al. Pol Arch Med Wewn 1996,96(6):561-569.
　　[9] Kasperska-Czyzykowa T,et al.In Jrancreatol,1995,17(2):167-171.
　　[10] Blanchard 2nd JA,Barve S,Joshi-Barve S,et al.Cytokine production by CAPAN-1 and CAPAN-2 cell lines[J].Dig Dis Sci,2000,45(5):927-932.
　　[11] Bhatia M, Brady M, Shokuhi S, et al. Inflammatory mediators in acute pancreatitis[J].Pathol,2000,190(2):117-125.
　　[12] Saluja AK and Steer MLP6. Pathophysiology of pancreatitis. Role of cytokines and other mediators of inflammation[J].Digestion,1999,60(Suppl 1):27-33.
　　[13] 史君,李春跃,杨桂花.白细胞介素-6与心血管疾病[J].内蒙古医学院学报,2004,26(1):66-68.
　　[14] Yoshimura T,Matsushima K,Oppenheim JJ,et al.Neutrophil chemotactic factor produced by lipopolysaccharide (LPS)-stimulated human blood mononuclear leukocytes:partial characterization and separation from interleukin 1(IL1)[J].Immunol,1987,139:788-793.
　　[15] Mukaida N,Shiroo M,and Matsushima K.Genomic structure of the human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor IL-8[J].Immunol,1989,143:1366-1371.
　　[16] 王代宏,张训臣.重症急性胰腺炎时细胞因子与肠源性细菌和内毒素移位的实验研究[J].中国医师杂志,2004,6(8):1051-1054.
　　[17] Makhija R and Kingsnorth AN.Cytokine storm in acute pancreatitis[J].Hepatobiliary Pancreat Surg,2002,9(4):401-410.
　　[18] 马全玲,刘扬,李传保.内毒素检测与临床应用现状[J].国外医学临床生物化学与检验学分册,2003,24 (2):64-65.
　　[19] Runkel NS,Moody FG,SmithGS,et al.The role of the gut in development of sepsis in acute pancreatitis[J].Surg Res,1991,51(1):18-23.
　　[20] 张新明,孙诚谊.胰腺内外分泌系统结构与功能关系[J].国外医学外科学分册,2004,31:36-39.

推荐访问:内毒素 胰腺炎 研究进展 重症急性胰腺炎促炎因子、内毒素、C肽、胰高血糖素的研究进展 重症急性胰腺炎促炎因子 重症急性胰腺炎的治疗进展