针对罗红霉素合成工艺的改进研究
时间：2021-02-05 08:00:32 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
[摘 要]全球化进程的加剧，各个国家之间的交流越来越多，各种药物的流通也非常的广泛，虽然我国的中药事业发展已经久，但西药以其快速的药理效果，及稍佳的服用口感及便利性，在我国的医药市场中也占据了相当大的比重。我国也逐渐的引进了大量西药的生产技术，并在使用的过程中结合我国的实际情况研发出更适合于我国的西药生产技术及相关工艺，其中针对罗红霉素的合成工艺也开展了诸多研究，并取得了一定的成果。本文主要针对罗红霉素的合成工艺进行了研究，并就其如何改进给出了相关建议。
[关键词]罗红霉素；合成工艺；改进；分析研究
中图分类号：TV477.25 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0373-01
罗红霉素（Roxithromycin，别名Claramid、Rulid），是我们日常生活经常听到并且用到的一种普通典型西医药品，它属于抗生素类药物。该药品在上世纪八十年由法国Roussel Uclaf公司推出的一种大环内酯类药物，它是红霉素的一种衍生物药品。但相较于红霉素其外抗性与其相持平，但体内抗菌作用却高出红霉素很多倍。这种药物在进行口服时具有较好的易吸收性，服用量不大便能起到很好的抗菌效果，因此其使用效果和服用方式都优良，其在我国目前临床使用中非常的广泛。对其合成工艺进行研究，从而提高其药品纯度，提高其产出率。
一、罗红霉素的合成路线
红霉素A（ERY）通常在酸性环境情况下具有极强的不稳定性，从而形成对C-9位的羰基的结构性修饰，首先生成红霉素A肟，引入醚链后，得出了红霉素的衍生物，即罗红霉素这类新的抗生素类药物。这就可以看出罗红霉素的合成实际上是分两步走的，具体步骤如下：（1）这一步是使盐酸羟胺和硫氰酸红霉素在一定的酸性条件下进行反应，从而生成红霉素A肟；（2）第二步进行罗红霉素的合成，即在碱性条件下，使甲氧基乙氧基一氯甲烷与红霉素A肟在醚化条件下发生反应，从而合成罗红霉素。这是一般通常采用的罗红霉素合成流程，本文结合相关文献及相关合成理论知识，对罗红霉素的合成工艺进行了部分改进。即在生成红霉素A肟时，采用一次性结晶的方式，得到纯度较高的红霉素A肟，且可实现97%的较高回收率，同时，放弃原有的醚化反应，这里改变为在碳酸钠和乙酸丁酯共同存在的条件下同甲氧基乙氧基一氯甲烷反应从而合成罗红霉素。因此罗红霉素的合成工艺要分为两个部分，即红霉素A肟的合成及罗红霉素的合成。
二、实验部分
仪器选用PHS一3CT型数字PH计，岛津LC一6A型高效液相色谱仪，GF254型硅胶板；试药：硫氢酸红霉素，盐酸羟胺，甲醇钠的甲醇溶液，氢氧化钠，乙酸丁酯，碳酸钠，甲氧基乙氧基一氯甲烷（自制n=1.4198），丙酮{TLC、HPLC及柱色谱分离条件：TLC展开剂为二氯甲烷：无水乙醇：氨水= 10：1：0.1（V/V）。显色剂选取为无水乙醇：浓硫酸= 20： 2（V/V）。HPLC色谱条件为Zorbax SbC18柱；流动相为0.33mol/L磷酸二氢钾：乙腈= 70：30（V/V）；流速1m L/min；检测波长210nm。
1.红霉素A肟的制备
在装有机械搅拌、温度计的250ml四口烧瓶中依次加入无水乙醇150ml、硫氰酸红霉30g 和盐酸羟胺16g，在搅拌的前提下滴加甲醇钠的甲醇溶液（含甲醇钠30%）9.5g，于20～30℃搅拌反应30分钟。然后在P H 计监测下用无水冰乙酸精确调整反应体系使P H = 6.5～7.0之间，升温至60℃～65℃，反应15～25小时。经TLC测定表明反应达到终点后停止反应，于45℃以上趁热过滤除去无机盐，滤液减压蒸馏乙醇至1/3体积，冷却至35℃左右。搅拌下向剩余物中滴加4mol/L的氢氧化钠溶液，调整溶液的PH一11.5～13.0之间，然后缓慢滴加水300ml，待结晶完全后过滤，用90%乙醇100ml洗涤晶体2～3次至PH = 8左右，过滤干后，得白色粉末状固体，烘干至恒重后得产2 6g ，熔点155～1 57 ℃，收率89%。通过HPLC分析，产品中所含红霉素A肟百分比为 97%，红霉素降解产物为红霉素A 8，9一脱水一6， 9一半缩酮≤1.8%。
2.罗红霉素的制备
在装有机械搅拌、温度计、恒压漏斗、充氮保护的250m l四口烧瓶中加入将红霉素A 肟25g （34mmo1）、乙酸丁酯120ml、20%的碳酸钠水溶液32 ml，在剧烈搅拌下开始滴加新蒸馏的甲氧基乙氧基一氯甲烷4.5ml（37.5mmol，含量98.5%），控制反应温度为40～50℃，滴加完毕，在此温度下反应2小时。经TLC测定表明反应达到终点后，停止反应，加入饱和食盐水30m l，分离去水相，其中的有机相用10%碳酸钠溶液洗涤2 次，静置分出有机层，减 压蒸馏除尽乙酸丁酯，残留物用40ml丙酮溶解，加入药用活性炭1.0g， 搅拌脱色15分钟，过滤除炭，用适量热丙酮洗涤炭饼，来合并滤液，用氨水调整溶液的P H = 8.5～l0 后加入水 4m l，于32℃保温搅拌结晶3.5 小时。过滤，产品用去离子水洗涤2～3次，湿成品在55 ～60℃下真空干燥至恒重，得白色结晶性粉末25.5g，收率100%。m p 119～12 1℃（文献120 ～122℃），IR谱与标准品图谱相一致，m/z 值836.1，与结构计算相一致。
3.实验的归纳总结
在红霉素 A 肟的制备中，我们使用的是氢氧化钠做缚酸剂，含水的酸碱缓冲体系控制P H 值，结果因在肟化过程中就人为的加入了水，反应随着酸碱反应的发生产生水，增加了该反应体系的水分含量，破坏了原有体系的化学反应平衡，而降低了红霉素A 肟转化率，降低了相应的回收率，这里改用试药甲醇钠和无水乙酸，避免了原料差别而增加反应体系水分含量的因素，提高了收率；冰乙酸和仪器数字PH计有效的控制反应体系p H = 6 .6 ～6.8 之间，有些专业的研究成果中，更加准确有效地抑制了红霉素A的酸性降解，增加了收率；后处理使用回收利用部分溶剂、不需重结晶而一次性结晶的新方法得到高质量高收率的红霉素肟，大大降低了生产成本。
罗红霉素的制备中，我们参照文献使用乙酸乙酯做反应溶剂，因常温下其沸点、闪点及在水里的溶解度相对于乙酸丁酯较低，其水洗时在水里的溶解度可高达使用量的10 %，干燥过滤损耗1O%，减压回收损耗达10%，操作全过程损耗高达3 0%。这里改用沸点、闪点及在水里溶解度相对于乙酸乙酯较高的乙酸丁酯，操作全过程损耗只有使用量的10%。大幅度降低了溶剂使用损耗的成本，使用乙酸丁酯醚化的收率也较高，质量较好。
结语
综上所述，罗红霉素以其较好的疗效、相对较高的吸收率、较低的不良反应率及优良的胃酸稳定性，受到各地病患的广泛青睐，在世界范围内的应用都很广泛，其合成工艺就如化学反应一般十分的复杂，操控起来有困难。因此，我国要想将西药产业做大，就要加强相关药品的合成工艺的研究力度，并对原有的工艺流程及操作流程进行改进研究，健全罗红霉素药品的参照标准，对药品的质量合格度进行严格的筛查，提高我国所产的罗红霉素等西药的质量，促进我国生产的西药成品走出国门，走进世界的药品市场，推进我国西药生产行业的进一步发展。
参考文献
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[2] 马昌东，徐鸿，李新柱，谢四清.罗红霉素合成工艺研究[J].中国实用医药.2011（17）.
