青霉素片的功效与作用_奇迹药物青霉素
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文章编号：1005－6629(2007)04－0048－02中图分类号：R978.1+ 文献标识码：E 1青霉素的结构和性质简介
青霉素（penicillin），音译名盘尼西林，它的出现在人类抗菌史上具有划时代的意义，从此人类有了抗击细菌感染的强大武器。它的研制成功带动了抗生素家族的诞生。
青霉素分子中含有四个原子构成的β-内酰胺结构（图1），故称为β-内酰胺抗生素。氢化噻唑环与β-内酰胺环相连而成青霉素分子的母核，母核中有3个手性碳原子，青霉素的抗菌活性很大程度上依赖于3个手性碳原子的构型，而其中只有绝对构型为2S,5R,6R的具有抗菌活性。母核上分别连有羧基和酰氨基侧链。不同青霉素的侧链是不一样的。如青霉素家族中有名的氨苄青霉素和羟氨苄青霉素，又名氨苄西林（Ampicillin）和阿莫西林(Amoxicillin)（图2）。
青霉素是通过阻止细菌细胞壁的合成发挥作用的。没有了细胞壁后，水分子可通过渗透进入细菌细胞内部使其膨胀至彻底胀破。人体细胞没有细胞壁，所以青霉素对人体没有毒性。
由于β-内酰胺环高度不稳定，青霉素在酸、碱或内酰胺酶的催化下均易发生水解或重排导致其失活。胃酸足以破坏青霉素，因此青霉素要经过肌肉或静脉注射而不能口服。
青霉素在临床上主要用于治疗葡萄球菌传染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎，溶血性链球菌传染症如腹膜炎、产褥热以及肺炎、淋病、梅毒等。现在临床上所使用的青霉素一般是人工合成的。
2有关青霉素的研究历史
1928年，英国微生物学家弗莱明（A.Fleming）在实验室意外观察到一只培养葡萄球菌的培养皿中长出一种蓝色霉菌，在霉菌周围没有细菌生成。细心的弗莱明对此进一步研究，发现是霉菌分泌出的物质具有强大的杀菌能力而抑制了葡萄球菌的繁殖。他将这种物质命名为青霉素。遗憾的是弗莱明深入研究后一直未能找到将培养液中的青霉素提取出来的方法。
1939年，牛津大学的病理学教授霍华德・弗洛里（Howard Florey）与生化学家钱恩（E. Chain）在继续十年前弗莱明未完成的研究时，通过对动物的实验发现了青霉素对抗细菌感染的惊人药效。当时正处于二战时期，战场上死于细菌感染的受伤士兵不计其数，甚至多于战死的士兵。英美政府意识到青霉素抗菌作用的巨大价值，展开了一项巨大的工程对青霉素进行了秘密研究。这项工程涵盖了两国之间的39个实验室，英美各大学与企业的化学家甚至专门成立青霉素化学家委员会（PEN），进行了通力合作。
大规模生产意味着需要开发可靠的工业流程，为此科学家提出先研究出青霉素的化学结构然后再进行化学合成的设想。这样，摆在科学家面前的首要困难任务就是通过研究确定青霉素的结构。走在这一研究领域前沿的是以钱恩、弗洛里与当时声名显赫的有机化学家鲁宾逊（Robert Robinson）领衔的牛津大学研究小组。
在牛津研究小组合作的过程中，他们提出青霉素分子具有噻唑-唑酮结构。然而在1943年准备论文的时候，适逢鲁宾逊缺席，钱恩与弗洛里发现青霉素的稳定性比噻唑-唑酮的稳定性高得多，因此两人又提出了另一个可能的结构即β-内酰胺结构，也写在了这篇论文中。由于缺少了自己的参与，鲁宾逊非常生气，并极力反对这个结构。此后，牛津研究小组在这个问题上产生了分歧。以鲁宾逊为首的大部分科学家一直坚持噻唑-唑酮结构，甚至在希恩（Sheehan）和亨纳利洛根（Henery-Logan）在1957年成功合成青霉素时，鲁宾逊仍执迷地写信告诉希恩 "你合成的只是β-内酰胺而不是青霉素"。而钱恩、弗洛里与合作伙伴亚伯拉罕（Abraham）等人仍青睐青霉素的β-内酰胺结构并继续进行研究。
对青霉素的研究时期可以说是有机化学发展的黄金阶段。随着科技的发展，研究技术的不断更新，紫外与红外光谱仪、质谱和核磁共振仪陆续被引入化学实验，尽管设备仍十分简陋，却大大推动了当时的化学研究。此外，X射线衍射技术与电子计算机进行数据处理和情报检索技术的应用也使得研究青霉素的工作效率大为提高。
1945年5月，两位科学家霍奇金（Dorothy Crowfoot Hodgkin）与查尔斯・ 邦恩（Charles W. Bunn）通过反复X射线计算证实了青霉素是β-内酰胺结构。而此时，鲁宾逊却抓住X射线可能改变分子结构这一可能性拒绝接受β-内酰胺结构。对此，霍奇金通过实验证实了即使被强烈辐射过的青霉素活性仍一往如常。至此，对青霉素结构的研究工作宣告成功。鉴于对青霉素发现及对临床效用工作的贡献，弗莱明、钱恩与弗洛里于同年共同荣获了诺贝尔医学奖。
1949年，由当时最杰出的三位科学家克拉克（H. T. Clarke）、约翰森（J. R. Johnson）和鲁宾逊及63位其他著名学者共同编纂的巨著《青霉素的化学》出版，作为对当时青霉素研究工作的总结，此书记录了科学家为此付出的心血与青霉素艰难的发现史，这种神奇的药物青霉素也首次为世人所认识。
但是固执的鲁宾逊此时对青霉素的β-内酰胺结构依然不依不饶。1945年12月，鲁宾逊在《自然》上发表对战争期间青霉素研究的一篇总结文章，否认晶体学家已经证实了的β-内酰胺结构。在《青霉素的化学》编写过程中，鲁宾逊也极力推崇自己的噻唑-唑酮结构观点。受其权威影响，此书对青霉素的结构也含糊其词，仍将β-内酰胺与噻唑-唑酮结构一并列入其中，这也给后来的读者带来了诸多不便。但是由于以实验为基础的事实与数据并不支持他的观点，因此绝大部分科学家认为青霉素的结构问题已经彻底解决，鲁宾逊试图修改青霉素结构的企图是不可能实现的。
尽管科学家已经明确了青霉素的结构，但是由于青霉素的重排反应（环的张力与高反应活性的β-内酰胺环存在）及复杂的立体化学关系，给化学合成工作造成了很大的困难。人们对发酵方法进一步改进，采用振荡（深层）发酵以价廉易得的玉米浆为培养基，在巨大的发酵池里培养霉菌，从培养液中培养出有效的青霉素。由于具有对敏感细菌具有克制作用和对人体毒性低微两大优点，自那以后，青霉素被用于临床并拯救了无数病人的生命。二战以后，科学家陆续研究出许多半合成的青霉素，从而能够改造药物使之适应不同的特殊需要。在今天，青霉素已成为人类抵抗病菌侵袭不可缺少的强大武器。
3启示
青霉素结构的发现，是人类研究药物化学史上的一座里程碑，为之后青霉素在临床上的全面应用奠定了基础。我们不能忘记弗莱明、钱恩、弗洛里、霍奇金等为青霉素的发现和研究作出巨大贡献的科学家。在那个设备粗糙、条件简陋的年代，他们对青霉素研究的困难程度是现代科学家所无法想象的，是他们的努力书写了人类抗菌历史上伟大的篇章。
钱恩与弗洛里实事求是、尊重实验事实的科学态度,不迷信权威的科学精神为我们树立了榜样。由于他们敏锐的科学观察力和洞察能力，并没有向当时的权威所折服，采用了正确的科学方法，真正坚持了唯物主义观点，才发现了青霉素的真实结构。
鲁宾逊先生在青霉素结构探索过程中的作用也为我们带来很大启示。作为科学家的执着，使其同其他科学家争执不休，客观上促进了青霉素结构的研究。但是，由于他的固执并没有尊重实验结果，按实验事实说话，其错误意见对青霉素结构的后期研究工作起到了很不利的影响。前事不忘，后事之师。科学的发展是实事求是的，只有重视科学实验，尊重实验数据，才能踏上走向真理的道路。
参考文献：
[1]Ronald Bentley． The Udecular Structure of Penicillin [J].Journal of Chemical Education．2004，81（10）：1462～1470.
[2]周志华．生活・社会・化学[M]．南京：南京师范大学出版社，2000．113～115.
