[生理学或医学奖：关乎衰老与癌变] 细胞分化衰老癌变
时间：2020-07-23 07:58:25 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
透视诺奖自然科学奖 从10月5日开始,2009年诺贝尔奖渐次揭晓。至10月7日,生理学或医学奖、物理学奖、化学奖三个自然科学方面的奖项,已先后颁出;共有九名科学家分享这一殊荣,得以名列最具荣耀的“科学殿堂”。
并不令人意外的是,在这三个奖项中,生命科学和信息技术仍独领风骚。即使化学奖,包括今年在内,过去十年中有六年的奖项都与生命科学息息相关
对端粒和端粒酶的研究,开启了人类认识衰老与癌症的曙光
早在2002年10月,现任北京大学生命科学学院院长饶毅就在一篇文章中,把美国加州大学旧金山分校的伊丽莎白・布莱克本(Elizabeth H. Blackburn)、约翰・霍普金斯医学院的卡罗尔・格雷德(Carol W. Greider)对端粒和端粒酶的研究,列为21项有望获得诺贝尔生理学或医学奖的工作和科学家之一,因为这一研究关乎人类对衰老和癌症的真正了解。
10月5日,当上述两人和霍华德・休斯医学研究所的杰克・绍斯塔克(Jack W. Szostak),因为“发现端粒和端粒酶如何保护染色体”而获得这一奖项时,其实已在很多人甚至获奖者本人的意料中。
染色体的“安全帽”
作为细胞核中由脱氧核糖核酸和核蛋白组成、可以被碱性染料染色的线状物质,染色体是人类遗传物质的主要载体。
早在上世纪30年代,美国科学家赫尔曼・缪勒(Hermann Muller)和芭芭拉・麦克林托克(Barbara McClintock)就观察到染色体末端的特殊结构,并称之为端粒(telomeres)。两位科学家推测,端粒可能充当着保护染色体的角色,但对于其具体如何起作用,却一无所知。
直到上世纪70年代,当时在英国剑桥大学两届诺贝尔化学奖得主弗雷德・桑格(Fred Sanger)手下攻读博士的伊丽莎白・布莱克本,有些偶然地闯入这一领域。
当时,弗雷德・桑格小组正在研究绘制基因组图谱的方法。伊丽莎白・布莱克本意识到,可以通过同样的方法来为染色体末端测序。但由于条件所限,她还无法马上验证自己的这一想法。
不久之后,伊丽莎白・布莱克本进入美国耶鲁大学开始博士后研究工作。在研究四膜虫时,她注意到,在染色体的末端,一段DNA片段被高度重复,而这段基因片段的功能却并不清楚。
与此同时,杰克・绍斯塔克也观察到,当一种微型染色体被植入到酵母细胞的时候,染色体会出现迅速退化。
1980年,伊丽莎白・布莱克本首次公布了她的研究数据。这引起了杰克・绍斯塔克的兴趣,他决定与布莱克本一起,设计一个跨越物种界限的试验。
通过四膜虫的染色体,伊丽莎白・布莱克本找到了那段被高度重复的基因片段――端粒DNA。杰克・绍斯塔克则把这种基因片段变成了微型染色体植入到酵母细胞中,结果,四膜虫的端粒DNA保护了酵母细胞的染色体。
该结果1982年正式发表后引起轰动,因为这一细胞工作机制之前从未被认知过。不久,科学界逐渐发现,对于绝大多数植物和动物来说,从最简单的阿米巴虫到人类,都遵循着同样的规律。
1984年,卡罗尔・格雷德作为伊丽莎白・布莱克本的研究生,开始一起探索端粒DNA的形成,是否可能与一种未知的酶有关。
当年的圣诞节,卡罗尔在一个细胞提取物中发现了酶活性的迹象。她们把这种由RNA和蛋白质组成的酶,命名为端粒酶。端粒酶合成了端粒DNA,而端粒DNA又吸引着蛋白质的加入,最终形成染色体末端的“安全帽”――端粒。
打开新“窗口”
端粒和端粒酶的发现,为科学家认识衰老与癌症这两种复杂的生命过程,打开了新的“窗口”。
细胞在分裂过程中,会随着时间流逝,逐步丧失端粒酶的活性,使得端粒逐渐变短。染色体如果缺乏足够的保护,就很难完整复制,细胞也会因此变得衰老。
北京大学衰老研究中心主任、中国科学院院士童坦君告诉记者,根据该中心对人体淋巴细胞的测定,细胞每增加一代,端粒长度平均缩短35个碱基点。
如果端粒酶能保持活性,在细胞分裂的过程中,端粒就会像安全帽一样保护着染色体的完整性,细胞衰老就会被推迟。
实际上,在人体中就有现成的例子,那就是癌症细胞。以宫颈癌HeLa细胞为例,在实验室中对其进行体外培养传代至100代和150代,细胞代数差了50代,不同代数细胞的染色体端粒长度却几乎一样。这就是因为端粒酶保护了HeLa细胞的端粒免遭磨损,从而保持了癌细胞无限增殖的活力。
虽然衰老被普遍认为和整个机体有关,是一个非常复杂的过程,但这一发现仍十分重要。人类也许可以从邪恶的癌细胞中学习如何永葆端粒酶的活性,使染色体尽可能长时间地传承下去,从而延缓衰老。同时,通过抑制癌细胞端粒酶,也有望为癌症预防和治疗开辟新的路径。
长期从事细胞衰老及端粒酶生物学研究的北京师范大学丛羽生教授则对记者表示,现在的研究表明,端粒酶的作用不仅仅是合成端粒,还有很多新的功能,比如说基因转录。目前,这些新功能的机制还不是很清楚,而端粒酶的新功能很可能是它在衰老和肿瘤中的发挥作用机制之一,无疑也将是未来的研究重点。
女性“半边天”
今年的三位获奖者中,有两位均为女性。48岁的卡罗尔・格雷德,更是100年来最年轻的诺贝尔生理学或医学奖女性得主。
卡罗尔将其归功于“建立者效应”。所谓建立者,指的是耶鲁大学的乔・高尔,他训练了布莱克本和其他女科学家。而这些女科学家又训练了其他女性,因为女人们总是更趋向于和同性合作。
对于正在约翰・霍普金斯医学院度过第五年的博士生金鹏来说,卡罗尔・格雷德作为一位系主任,除了敏锐的洞察力,更有着事必躬亲的勤勉态度和严格的学术风范。
约翰・霍普金斯医学院分子生物学和遗传学系有师生100余人,该系各个实验室会定期轮流汇报实验室的工作进展,卡罗尔・格雷德每次必定会准时到场。
学院还设置有一个“论文俱乐部”(Journal Club),由学生讲解最新发表在著名期刊上的论文。为了能让学生深入理解论文涉及的研究,学院会为每位学生指定一位针对论文的指导老师。金鹏所讲解论文的指导老师,正是卡罗尔・格雷德。
学院规定需提前三周将论文发给导师,提前一周向导师“预演”论文讲解的过程。考虑到卡罗尔・格雷德事务繁忙,金鹏以为她可能不会好好看论文,所以迟了两天才把论文发给卡罗尔・格雷德,这招致了卡罗尔・格雷德的严厉批评。因为在她看来,最后期限就是最后期限,“不管怎么样,必须遵守规矩”。
诺贝尔奖公布当天,约翰・霍普金斯医学院特地为她举行了一个小型的庆祝会。但庆祝会上,卡罗尔・格雷德并没有为自己庆祝,而是表示要“为科学而庆祝”(Happy for science)。毕竟,无论个体多么辉煌,都无法超越科学本身。
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