[口服Ⅱ型糖尿病药物研究进展]1型糖尿病未来能根治吗
时间：2019-01-25 03:55:47 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
1．Ⅱ型糖尿病发病机制简述。目前引起Ⅱ型糖尿病的病因归结为遗传缺陷、生活习惯和后天的器官官能障碍（Acquired Organ Dysfunction）三大因素。许多单基因型糖尿病是有遗传基础的，比如线粒体基因组缺陷和一些罕见的糖尿病症是有关联的，但只能解释很少一部分病例[1]。具体是由什么基因导致Ⅱ型糖尿病的发生现在还很不清楚。糖尿病可能与多个基因而不是单个基因相关，可能存在很多糖尿病的易受性基因[2]。生活习惯的改变也会引起糖尿病，这些因素导致或加重了胰岛素抵抗，或者削弱了胰岛素的分泌。如在中国，受城市化的影响，农村的糖尿病发病率是0.1%～0.2%，城市则超过5%[3]。第三个因素是后天的器官官能障碍，它是指随着糖尿病代谢环境的发展。
葡萄糖动态平衡中出现的其他缺陷，如β-细胞功能紊乱[4]。早先认为先有胰岛素抵抗再有β-细胞功能紊乱，是胰岛素抵抗引起了Ⅱ型糖尿病。但现在的研究发现，β-细胞功能紊乱和胰岛素抵抗相似，在Ⅱ型糖尿病发病之前就存在了，且是前者造成了葡萄糖耐受的降低。所以现在认为这是个双重诱因的疾病[5]。当血浆葡萄糖升高到一定程度时，可能会和过量的脂肪酸（过度肥胖和胰岛素抵抗的一个典型特征）一起作用使得β-细胞功能进一步恶化，胰岛素敏感性也会降低，血糖同时逐步达到糖尿病的水平，最终发展成为糖尿病[1]。
2．治疗Ⅱ型糖尿病的药物。
Ⅱ型糖尿病是以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌相对缺乏（或者相反）所致的高血糖疾病，多见于中、老年人。其治疗主要以给予口服降糖药为主。
2．1 胰岛素促泌剂：
2．1．1 磺酰脲类（SU）：SU是临床应用较多的口服降糖药。第1代SU于50年代开始使用，主要有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等。70年代投入临床的第2代SU有格列苯脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）等。第3代SU于80年代开始使用，以格列美脲（glimepiride，Amary1亚莫利，GMD普糖平）为代表，它通过与胰腺β细胞表面的SU受体结合，促K通道关闭，膜去极化，引起Ca2+通道开放，Ca2+内流而促使胰岛素的释放，且能抑制肝葡萄糖合成。格列美脲还可以通过非胰岛素依赖途径增加心脏及其他周围组织葡萄糖的摄取。本品用量小，见效快，作用时间长，且不会导致患者在运动期间和运动后发生低血糖。它是FDA批准的唯一可与INS合用治疗继发失效的Ⅱ型糖尿病的磺酰脲类降糖药。格列美脲生物利用度近100%，99%以上与血浆蛋白结合，代谢后60%经尿排泄，40%经胆汁排出，消除半衰期5～9h，本品于早餐或第一次正餐前即刻服用，1次/d，初始剂量为1mg，根据血糖监测结果，每1～2周按1mg、2mg、3mg、4mg、6mg递增，个别患者最大剂量可用至8mg。主要不良反应有眩晕、无力、头痛及恶心，心血管不良反应很少[6]。
2．2 胰岛素增敏剂（insulin sensitizer）：胰岛素拮抗（insulinresistance，IR）是导致Ⅱ型糖尿病的主要原因，胰岛素增敏剂可降低机体IR。
2．2．1 双胍类（BG）：BG主要通过抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出以及促进骨骼肌、脂肪等外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善机体的INS敏感性。主要品种有二甲双胍（Diformin，甲福明，降糖片）、苯乙双胍（降糖灵）和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸酸中毒，故使用最为广泛。二甲双胍并不引起INS释放，即使大剂量用药也不引起低血糖[7]，一般用作肥胖Ⅱ型糖尿病的首选药。二甲双胍的副作用主要是药物在肠道内聚集所致的恶心、呕吐等消化道症状，老年合并有心、肾功能障碍者还有发生乳酸酸中毒的危险。
2．2．2 其他胰岛素增敏剂：包括β3－肾上腺素能受体激动剂、脂肪酸（FFA）释放抑制剂及胰岛素降解抑制剂等[8]。β3－肾上腺素能受体激动剂虽然在动物实验中效果良好，但人体生物利用度低，药效不佳，尚有待进一步研究[9]。
2．3 糖原异生抑制剂：这类药物主要是通过抑制长链脂肪酸的氧化，从而抑制糖原异生，增加葡萄糖的氧化作用，具有明显的降血糖作用[10]。
2．4 减少碳水化合物吸收的药物：
2．4．1 α葡萄糖－苷酶抑制剂：此类药物有阿卡波糖（拜糖平）、米格列醇、伏格列波糖等。此类药物适用于Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，可作为Ⅱ型糖尿病的一线用药，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高及伴有胰岛素抵抗的糖尿病患者。阿卡波糖对易发生夜间低血糖患者更为有益；合用磺酰脲类或双胍类降糖药物，疗效加强，作用持久稳定，且本身剂量还可减少。米格列醇对α葡萄糖苷酶有强效抑制作用，当其浓度为0.1～0.5mg/L时，对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制率最高，降低葡萄糖苷酶的活性，服用时不会引起体重增加或低血糖[11]。
2．4．2 淀粉不溶素（p ramlintide）：amylin是由胰岛β细胞分泌的一种37氨基酸多肽。由Amylin公司开发的p ramlintide是该多肽的25，28，29位脯氨酸取代类似物。该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放。
2．5 醛酸还原酶抑制剂：
醛糖还原酶（aldose reductase，AR）是聚醇代谢通路中的关键限速酶。AR抑制剂有托瑞司他和依帕司他[12]，70年代开始，AR抑制剂成为糖尿病治疗研究领域的新热点。大量动物实验和临床研究表明，AR抑制剂可以有效改善机体多元醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病并发症的目的。但这类药物的发展受到疗效和不良反应两方面因素的困扰。许多AR抑制剂在体外试验活性很好，应用在体内动物模型也表现有效作用，但在临床研究中往往缺乏活性，这固然与生物个体差异有关，但目前开发的AR抑制剂缺乏酶抑制专一性也是重要原因。
2．6 中药治疗：糖尿病在中医称为消渴病，分3期：一期名脾瘅（糖尿病前期），二期名消渴（糖尿病发病期），三期名消瘅（糖尿病并发症期）。中医历代医籍中，有大量治疗消渴病的中药，如泽泻、知母、西洋参、葛根、地黄、花粉等。目前治疗糖尿病的常用中成药有：消渴丸、降糖舒、玉泉丸、降糖甲片、甘露消渴胶囊、六味地黄丸、麦味地黄丸、金匮肾气丸、石斛夜光丸、参芪降糖片、渴乐宁胶囊、消渴灵片、金芪降糖片、糖脉康颗粒等。近年来，有很多新药问世。纯中药制剂胰岛素对Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病均有显效，120倍用量未出现毒副反应，现已投放市场。美国FDA对胰岛康将作为免检产品进入美国市场。珍芪降糖胶囊是国际上治疗糖尿病的最新型口服纯中药制剂，它是由人参、黄芪、黄精、珍珠等多种名贵中药精炼而成，无任何毒副反应，它能使高血糖恢复正常，主治各类型糖尿病并预防糖尿病并发症[13]。天然药用植物中的萜类、黄酮类、多糖类、多肽氨基酸、不饱和脂肪酸、生物碱、甾体和硫键化合物等成分均有一定的降糖作用。所以中药防治糖尿病并发症疗效及安全性都很高，显示出相当的优越性。
3．结论。由于大量实验的开展，以及对Ⅱ型糖尿病病理和生理认识水平的提高，加深了人们对如何使用糖尿病药物的认识。如何使血糖达到和保持正常水平，同时避免因治疗而引起的低血糖一直是人们不懈奋斗的目标，只是实践起来还很困难。现在医务工作者手头可供选择的治疗药物是多了，但如何对它们的使用进行科学的掌控却增加了更多的变数。所以需要通过进一步的研究来阐明其中众多的不确定因素，只有这样Ⅱ型糖尿病的治疗才能真正的有强有力的依据指导。
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