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    远志皂苷类化合物及其药理作用研究进展

    时间:2022-12-10 10:10:03 来源:雅意学习网 本文已影响 雅意学习网手机站

    高丽娜,周长征,刘青芝,万新焕

    (山东中医药大学 药学院,山东 济南 250335)

    远志(P.tenuifolia)为远志科植物远志(Polygala tenuifolia Willd.)或卵叶远志(Polygala sibirica L.)的干燥根,可与多种药物进行配伍,是临床益智药处方中使用频率排前3位的单味中草药。《神农本草经》中记载,远志具有安神、化痰消肿和益智之功效,临床常用于心肾不交引起的失眠多梦、咳痰不爽、疮疡肿毒和乳房胀痛[1]。现代临床实验发现,远志具有抗炎、抗抑郁、抗氧化和抗衰老等作用。远志已分离鉴定出包括三萜皂苷类、酮类和寡糖酯类等多种化学成分。

    远志皂苷(senegin)为中药远志中的三萜皂苷类成分,是其发挥药效的主要成分之一。目前已在远志属植物种中发现近百种远志皂苷,但大多数性质不稳定,遇酸易分解。经研究发现,远志皂苷的含量随远志的生长周期而变化,蕾期>盛花期>果期>果后营养期,并且地下部分的含量高于茎叶部分。现代研究发现,远志皂苷具有抗氧化、抗衰老、抗癌、保护心脑血管及神经等作用,尤其在治疗阿尔茨海默病方面取得了预期效果,但对其抗癌和保护心脑血管等作用机制的研究较少,本文对远志皂苷的化学成分及药理作用进行综述,以供研究人员参考。

    远志皂苷是远志中存在的皂苷类成分,其母核多为齐墩果酸型的五环三萜,其上连接葡萄糖、鼠李糖、芹糖、木糖和半乳糖等多种糖类[2]。远志皂苷不稳定,遇酸易分解为远志皂苷元、远志酸、细叶远志皂苷和远志山酮Ⅲ等。关于远志皂苷类成分的研究始于1837年,美国人Quevene从美远志中提取出远志皂苷类化合物。此后经过研究者的多年努力,直到1981年,日本学者SAKUMA[3-4]从远志中分离出多种皂苷类成分,命名为OnjisaponinsA、B、C、D、E、F、G,并鉴定了A、B、E、F、G的结构。吕刚[5]利用大孔树脂、ODS、硅胶和Sephadex LH-20等多种分离手段,分离出两种新的远志皂苷类化合物,3-O-β-D-glucopyranosyl-2β,27-dihydroxy-23-carboxyl-oleanolic acid-28-O-β-D-glucopyranosyl-(1→3)β-D- xyopyranosyl (1→4) [β-D-apyranosyl(1→3)-a-L-rhamnosy(1→2)[a-L-rhamnosy(1→3)]-(4-O-p-methoxy cinnamoyl)-β-D-pyranosyl ester(化合物1)及3-O-β-D-glucopyranosyl-2β,27-dihydroxy-23-carboxyl-oleanolic acid-28-O-a-L-glucopyranosyl(1→4)- [β-D-apyranosyl(1→3)]-β-D-rhamnosyl(1→2)- a-L-pyranosyl ester(化合物2)。其母核结构及远志皂苷化合物见图1和表1。

    表1 远志皂苷类化合物Table 1 Polygala Saponins from Polygalae Radix

    图1 远志皂苷类化合物的结构母核Fig.1 Structural Mother Nucleus of Polygala Saponins

    远志在《神农本草经》中属上品,含有寡糖酯和生物碱等多种化学成分。远志皂苷作为远志的重要药效成分之一,已被多个文献证实其具有增强免疫系统,保护损伤视神经和视网膜神经节,缓解抗肿瘤药物的毒副作用,保护心肌细胞缺血再灌注的损伤以及治疗阿尔茨海默病等多种药理作用。

    2.1 治疗AD作用

    AD又称老年痴呆症,它已成为老年病中的一种常见病,严重影响了老年人及其家人的正常生活,其发病机制尚不完全清楚,但其发病率却呈上升趋势。AD的发病症状主要包括记忆力下降、健忘、精神紊乱、人格障碍及行为不受控制等。目前AD的治疗研究主要集中在脑神经细胞间的相互作用、神经细胞损伤、基因突变和炎症等。现代药理研究显示,远志的多种有效药物成分在神经保护及治疗中具有显著作用,尤其是远志皂苷类成分,是其发挥抗氧化、抗衰老和益智作用的主要有效成分。因此,研究者对远志皂苷治疗AD的多种机理进行了深入研究,如抑制β淀粉样蛋白(Aβ)毒性的作用、降低Tau蛋白磷酸化水平、调节胆碱能系统、提高免疫系统及抗氧化作用等,并取得了显著成果。

    正常的Tau蛋白含有少量磷酸基,促使其与微管蛋白正确结合形成微管,维持脑中轴突的正常运转。而在AD患者的脑中,由于Tau蛋白磷酸基数目增多,生成的微管不稳定甚至发生解聚现象,无法维持微管系统的正常运转,使得微管神经元结构被破环,轴突转运系统受损,突触神经元损伤,进而形成AD。因此研究者们可以通过Tau 蛋白磷酸基增加引起过度磷酸化的原理来阐述AD 的发病机制。陈玉静等[15]研究发现O位N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)糖基化修饰会导致Tau 蛋白的异常过度磷酸化。其利用PC12细胞模型进行实验发现,远志皂苷可以通过提高O-GlcNAc的糖基化水平,减少Tau 蛋白磷酸化位点,从而达到降低Tau蛋白磷酸化水平的目的。另有研究发现AD患者脑中的Tau蛋白Ser396位点易发生磷酸化,石菖蒲远志药能够较好地抑制其磷酸化水平,且水提物比挥发油作用的效果好[16]。另有研究显示,远志皂苷可以降低β淀粉样蛋白(Aβ)与载脂蛋白E(apoE4)注射所致的Tau 蛋白的过度磷酸化,并产生剂量依赖性[17]。

    Aβ是AD老年斑的主要成分,其在脑细胞内、外的异常聚集,是导致神经元死亡和变性的重要原因,也是老年人产生AD的重要原因[18]。有研究证明,Aβ的异常沉积能够诱导神经炎变性,导致神经网络的破坏和记忆缺陷。远志皂苷能够拮抗Aβ毒性,保护神经元,阻止Aβ诱导的生长锥塌陷,增强老年人的认知功能[19]。其作用机制为远志皂苷能够正确调节晚期糖基化终末产物受体(RAGE受体)和低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1蛋白)的表达,改善它们之间的平衡,提高Aβ的代谢速度,减少细胞氧化的应激反应,降低脂质过氧化的形成,减少Aβ毒性,保护神经元,抑制细胞凋亡[20]。

    乙酰胆碱(Ach)是与学习记忆关联十分密切的一种重要的中枢神经递质。李卉等[21]研究发现,在用三氯化铝(AlCl3)和D-半乳糖建立的AD模型中,对比模型组(有AD症状组),治疗组(给予人参皂苷和远志皂苷1∶2配伍)大鼠的运动时间、距离及次数均显著增加;
    在被动回避反应实验中,治疗组大鼠的各实验错误次数显著降低。这2个实验表明,人参皂苷和远志皂苷配伍不仅能够使AD大鼠恢复空间认知能力,还可以增加AD大鼠的记忆力,延长记忆时间,提高其被动回避的能力。之后对大鼠大脑匀浆和血清检测发现,与模型组相比,治疗组大鼠组织中多种氧化酶的活性均显著提高,丙二醛(MDA)的含量和乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性则明显降低,且后者的活性接近空白组。因此表明,人参皂苷和远志皂苷配伍能够较好地治疗AD大鼠,提高其认知和记忆能力,这与其降低抗氧化水平和抑制Ach水解有关。

    AD已经严重影响老年人的晚年生活,远志皂苷在治疗AD的作用上已经取得了显著效果,其作用机制除上述机制外,还可以通过保护线粒体超微结构,保护神经元细胞等作用改善AD患者的认知情况[22-23]。

    2.2 对心脑血管的作用

    神经细胞缺血/复氧损伤(H/R)与多种脑血管疾病的发生有密切关系。其作用机制尚不明确,目前,研究主要集中在抑制凋亡蛋白的表达及控制氧自由基的爆发上。刘威等[24]通过实验证明,远志皂苷能够降低神经细胞H/R损伤,起到神经保护作用,且细胞的存活率随远志皂苷的浓度和作用时间的增加而提高,48 h的作用效果最佳。其作用机制为,远志皂苷可以减少细胞乳酸脱氢酶(LDH)的外漏和脂质过氧化物(MDA)的生成,降低因为氧化作用而产生的细胞膜损伤,增强超氧化物歧化酶(SOD)的活性,提高线粒体膜的强度,增强膜的稳定性。另外对Caspase 家族基因的表达进行调节,提高B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)水平,降低细胞凋亡调控因子(Bax)数量,提高两者比值,从而起到抑制神经细胞损伤,减少H/R引导的神经细胞凋亡的作用。另有研究发现,远志皂苷能够降低Fe2+水平,提高兔抗谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达能力和细胞抗氧化能力来抑制H/R损伤中的铁死亡,进而保护神经细胞[25]。心肌缺血是最常见的导致心血管疾病的因素之一,急性严重的心肌缺血会导致急性心肌梗死(AMI),但突然恢复缺血心肌的供血会对心血管造成更大的损伤。研究发现,远志皂苷能够抑制高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的释放,降低血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等炎症因子的水平,减少心肌细胞的炎症反应来改善这种再灌注损伤[26]。另有研究发现,远志皂苷还可以通过改善内质网损伤引起细胞凋亡的途径,减少心肌缺血再灌注造成的损伤[27],并提高外周血内皮祖细胞(EPCs)的移植率来修复心脏损伤,从而表现出显著的辅助支持作用[28]。

    2.3 抗肿瘤作用

    化疗作为癌症重要的治疗手段,会使患者出现不同程度的认知功能障碍,称为“化疗脑”。远志皂苷已被证实具有抗炎和保护神经细胞的作用。皮婷等[29]实验发现,小浓度(1.5、2、2.5、3、3.5 μmol /L)的远志皂苷具有抗炎作用,且2 μmol/L浓度时抗炎作用最强;
    高浓度(5、25、50、100 μmol /L)的远志皂苷没有抗炎作用,反而有促炎作用,且呈剂量依赖性。在低、中、高浓度(2、2.5、3 μmol /L)组中发现,远志皂苷能够显著降低脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞(BV2)环氧化酶-2(COX-2)mRNA和COX-2蛋白的表达,保护人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y),降低SH-SY5Y 细胞的一氧化氮(NO)释放量。该实验表明,远志皂苷能够营养神经,减少神经炎症的发生,保护神经元,改善“化疗脑”。另外,远志皂苷还能够抑制肿瘤细胞的增殖,与对照组相比,实验组显著提高了A549细胞的凋亡率,抑制癌症细胞的增殖,且呈剂量浓度依赖性。其作用机制为,远志皂苷能够提高半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9(Caspase-9)的活性,增加TNF-α 和Caspase-3 mRNA的表达,降低Bcl-2 和生存素(Survinin)mRNA的水平,表明远志皂苷可以通过调节Caspase相关酶的活性,促进肺癌细胞的凋亡,从而起到治疗癌症的作用[30]。

    2.4 神经保护作用

    近年来脑出血患病的年龄呈不断下降趋势,海马神经元的保护对于治疗脑出血有十分重要的意义。研究发现,远志皂苷能够抑制Bax蛋白的生成,提高Bcl-2蛋白、转化生长因子-β1(TGF-β1),蛋白以及血管内皮生长因子(VEGF)的表达水平,从而减少Tunel阳性细胞凋亡,保护神经元,治疗脑出血[31]。陈玉静等[32]研究发现,远志皂苷能够促进大鼠海马神经干细胞(NSCs)的增殖分化,保护神经元,治疗认知功能障碍。

    2.5 其他

    足细胞是导致糖尿病肾病(DN)发病的关键,实验表明,远志皂苷能够抑制足细胞凋亡,保护神经元。高虹等[33]通过western印迹和双荧光素酶的方法来评价远志皂苷对细胞凋亡率和作用机制的影响。研究结果显示,远志皂苷能够调控影响细胞周期的蛋白和基因的表达水平,减少细胞凋亡,减轻小鼠肾足细胞MPC5的损伤。远志皂苷可以用于治疗多种由药物或疾病引起的认知功能障碍。袁惠莉等[34]在利用细菌脂多糖(LPS)诱导的帕金森(PD)模型中发现,远志皂苷能够降低 TNF-α和IL-1β的含量,提高多巴胺(DA)数量,改善PD大鼠的运动水平。另外,远志皂苷与莲心碱配伍能够修复因使用七氟烷而产生的认知功能障碍,远志皂苷单独使用可以治疗丙泊酚引起的术后神经不良反应,其作用机制均与远志皂苷能够调节凋亡蛋白水平、减少细胞凋亡、降低氧化损伤和保护神经细胞有关[35-36]。远志皂苷对大鼠全脾切除手术引起的认知障碍也有一定作用,还能改善果蝇的运动神经功能,延长果蝇的生命时间等[37-38]。

    远志皂苷作为中药远志的主要有效成分,具有多种药理活性,其临床应用十分广泛,如抗AD作用、治疗心脑血管作用和抗癌作用等,尤其在抗AD方面,其药理作用的机制研究已经较为成熟,且取得了预期成果,因此,远志皂苷具有重要的药用研究价值。但从整体研究成果来看,远志皂苷在其他方面的药理作用研究才刚刚起步,需要研究者更加深入地挖掘。随着研究技术的发展,可以借助分子生物学、网络药理学等新手段,以期开发出远志皂苷新的药理作用。

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