[非甾体类抗炎药]非甾体类抗炎药有哪些
时间：2019-05-18 03:20:59 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
摘要：解热镇痛类药物包括传统的非甾体类抗炎药(COX-1抑制剂)、非传统的非甾体类抗炎药(COX-2抑制剂和一氧化氮释放型NSAIDs)。本文介绍了NSAIDs的发展状况，各类型NSAIDs的作用机制和临床特点。并指出在今后的一段时期内，研究COX-2选择性抑制剂仍是主攻方向，而且开发NO-NSAIDs也会成为降低NSAIDs的不良反应，增加其疗效的途径之一。
关键词：非甾体类抗炎药；发展概况；特点；展望
【中图分类号】R5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)06-0328-02
NSAIDs是通过抑制花生四烯酸（AA）代谢过程中的环氧酶（COX，也成前列腺素合成酶）,使前列腺素（PGs）合成减少,进而发挥解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用的药物[1]。NSAIDs类药物疗效确切、价格低廉，然而其严重的胃肠道不良反应限制了它们的应用。一个多世纪以来，对NSAIDs的研究致力于增强疗效，减轻其副作用，并已取得了长足的进步。现将其发展状况和各类型NSAIDs简要介绍。
1 传统非甾体类抗炎药
1898年德国拜耳公司合成了阿司匹林，标示着抗炎治疗时代的开始。NSAIDs的作用机制主要是通过抑制AA代谢过程中的COX,使PGs合成减少而发挥解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。COX有两种同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，具有多种生理功能，如参与胃粘膜血流、胃粘液分泌的调节，保护胃肠功能，参与血管收缩、血小板聚集及肾功能等的调节。COX-2为诱导型，由各种损伤性化学、物理和生物因子诱导其产生，进而增加PGs合成。以阿司匹林为代表的传统NSAIDs既抑制COX-1也抑制COX-2，对COX-2的抑制作用为其治疗作用的基础，而对COX-1的抑制作用则成为其不良反应的原因[2]。COX-2的发现为NSAIDs的研究开辟了一个新的方向，而开发COX-2选择性抑制已成为20世纪90年代以来NSAIDs研究的热点。
2 COX-2抑制剂
COX-2抑制剂于20世纪90年代开始上市,是一种选择性抑制COX-2的药物，尤其是COX-2特异性抑制剂在抑制致炎PGs合成的同时并不抑制生理性PGs的合成，因此理论上这类药物用于抗炎治疗时，很少或不会发生类似NSAIDs对胃肠道、血小板等典型不良反应。但在临床应用中，人们发现，选择性COX-2抑制剂的疗效并非预期那样乐观，仍能引起延迟炎症及溃疡的愈合、诱发肠炎等不良反应，甚至产生某些新的不良反应(如血栓形成)。
2.1 心血管系统不良反应：非甾体抗炎药造成的心血管损伤是最近比较关注的问题，包括高血压、充血性心力衰竭和心肌梗死及卒中。
高血压：对COX-2抑制剂出现前完成的临床试验进行Meta分析可以发现，非甾体抗炎药可以造成血压轻度升高。服用COX-2抑制剂的患者发生高血压的发病率和服用非选择性非甾体抗炎药的患者类似。非甾体抗炎药诱发高血压的危险因素包括高龄和服药前存在高血压。所以，开始长期服用非甾体抗炎药治疗的患者都应该监测血压，对原来就有高血压的患者需要特别谨慎。
充血性心力衰竭：几项研究表明，非甾体抗炎药与充血性心力衰竭相关。非甾体抗炎药并不增加新发慢性充血性心力衰竭，而和充血性心力衰竭复发高度相关。慢性充血性心力衰竭第一次发作后，服用非甾体抗炎药的患者心力衰竭复发的危险增加10倍（相对危险度9.9,95%可信区间1.7~57.0），这和左心室功能下降并服用非甾体抗炎药的患者体液潴留和血压升高的危险增加是一致的。非甾体抗炎药恶化慢性充血性心力衰竭的危险因素包括日剂量偏大和使用长半衰期的药物。据估计，高达19%的慢性心力衰竭患者住院归因于非甾体抗炎药。心力衰竭的患者应避免使用非甾体抗炎药。有心力衰竭病史的服用非甾体抗炎药的患者必须严密监测体液情况、血压和肾功能。
心肌梗死和卒中：目前很多证据表明小剂量阿司匹林在预防和处理急性冠脉综合征和卒中的重要性。一个值得关注的问题，选择性COX-2抑制剂和心肌梗死危险性增加相关。一个随机双盲对照临床试验发现罗非昔布组的心肌梗死发生率为0.4%，而用萘普生作为对照组的心肌梗死发生率为0.1%，可能原因是罗非昔布抑制PGI2生成，造成高凝倾向而致冠状动脉堵塞；而萘普生可以抑制血小板中COX-1，减少TXA2产生，而有抗凝活性。
2.2 胃肠道不良反应：胃肠道不良反应是非甾体抗炎药最常见和最重要的不良反应，包括消化不良、胃和十二指肠溃疡及下消化道溃疡、出血等。需要注意的是，近一半溃疡患者是没有前期症状的。非甾体抗炎药造成胃肠道损害的机制包括局部和全身作用。局部损害是非甾体抗炎药对黏膜细胞直接损伤的结果；全身作用是通过抑制环氧化酶，而抑制胃肠道黏膜前列腺素产生，是造成溃疡形成的最重要的因素。发生胃肠道不良反应的高危因素包括高龄、先前消化性溃疡历史、同时使用皮质激素、大剂量非甾体抗炎药、同时使用抗凝剂和严重的全身性疾病。其他可能的危险因素包括幽门螺旋杆菌感染、吸烟和饮酒。
2.3 对炎症反应的影响：研究表明，在炎症早期即有COX-2的表达，选择性COX-2抑制剂早期确有抗炎作用，但6 h后，COX-2表达几乎停止，48h后虽可重新表达，但产生的不是致炎的PGE2，而是抗炎的PGD2，PGF和PG2。在致炎后6～48h继续使用选择性COX-2抑制剂会导致炎症反应的持续和炎症愈合的延迟。
3 NO供体修饰非甾体类抗炎药
NO是内源性化合物，具有明显的保护胃肠道黏膜，维持血管张力，抑制血小板、白细胞聚集，防止血栓形成和改善血液循环的作用, NO供体(即拥有释放NO能力的分子或基团)与NSAID偶联生成的NO供体非甾体类抗炎药(NO-NSAID)具有降低NSAIDs的不良反应(如胃肠道及心血管不良反应)和增加NSAIDs疗效(如抗血小板活性增加)的特点。随着人们对NO-NSAID研究的逐渐深入，发现该类药物除了具有在炎症治疗方面副作用减轻的优点外，在癌症、阿尔茨海默病(AD)和糖尿病的治疗中也有疗效[3]。 3.1 NO-NSAID在治疗癌症中的应用：NO-NSAID不仅具有母体NSAID的药理特性，而且它具有不同于母体化合物的两种特性:①NO作为细胞毒分子具有杀灭癌细胞的药理学作用；②具有更低的毒性。评价NO-NSAID抑制结肠癌细胞生长的研究显示，多数NO-NSAID的抑制结肠癌细胞生长能力是母药NSAID的10～20倍[4]。
3.2 NO-NSAID在治疗阿尔茨海默病中的应用：NSAID具有抑制炎性细胞因子的作用，长期服用可延缓AD发展，但严重的胃肠道不良反应且治疗效果不理想限制了其进一步的应用。NO在脑部具有抑制与AD相关的IL-1、IL-6等炎性细胞因子增多的作用，并能够抑制小神经胶质细胞的激活,将NO与NSAID偶联以后，可以提高其疗效同时降低其严重的胃肠道不良反应，从而发挥出NO与NSAID在治疗AD方面的协同作用。
3.3 NO-NSAID在治疗糖尿病中的应用：NCX-4016是NO-NSAID中最有特点的一类，它可抑制糖尿病动物核因子-κB的活性，有保护糖尿病小鼠心脏的能力，也能逆转动脉高血压和胰岛素耐受。研究12名胰岛素耐受的肥胖患者发现，NCX-4016能降低胰岛功能亢进和胰岛素耐受，提高血糖对胰岛素的应答。
NO-NSAID是近年来抗炎药物研究的重大进展，然而由于NO具有多种生理功能，开发单一调节某种生理功能的NO供体显得十分困难，因此NO的靶向释放是NO供体型药物今后所面临的挑战性问题[5]。
4 结语
NSAIDs类药物经过一个多世纪的发展和对其机制研究的逐渐深入，已开发出COX-2抑制剂NO释放型NSAIDs,从而减轻了其副作用，增加了NSAIDs类药物的多效性。尽管目前部分药物的临床疗效还不够理想，但COX-2选择性抑制剂和NO释放型NSAIDs仍是NSAIDs类药物研究的热点，并且已在临床应用中显示了巨大的潜力。
参考文献
［1］ 陈新谦，金有豫.新编药物学（第15版）［M］.北京：人民卫生出版社，2003：150
［2］ 刘漫.国内外解热镇痛药发展概况［J］.医药研究，2004,3(40):50
［3] 刘富佳，田丁.非甾体抗炎药致急性粒细胞缺乏4例［J］.中国处方药，2003,7(7):61-62
[4] 李战，黄海燕.NO偶联双氯芬酸衍生物抗炎、镇痛、解热作用实验研究［J］.药学进展，2004,28(11):507
［5] 陈妙英.解热镇痛药的再评价［J］.中国处方药,2003,7(7):61-62
